1934年6月下旬，国民党反动派制定了“围剿”鄂豫皖苏区的三个月计划，妄图在7、8、9月将鄂豫皖的红军彻底破灭。在敌人的残酷打击下，红军伤亡不断，根据地遭到了极大的破坏。在此形势之下，1934年9月，程子华带着中央军委的指示到了鄂豫皖苏区；11月11日，中共鄂豫皖省委在河南省光山县花山寨召开了第十四次常委会议，讨论转移问题；13日，红二十五军进行整编；16日，省委以中国工农红军北上第二先遣队的名义发布了《出发宣言》；12月8日，红二十五军在豫陕交界的铁索关进入陕西，分别在三要司和庾家河打垮了敌人，胜利的完成了第一次战略转移，在鄂豫陕边创建了新的革命根据地。
1934年12月，红二十五军入陕后，国民党反动派先后急调三十几个团企图
将红军消灭于商洛地区。中共鄂豫陕省委成立后，领导红二十五军和各路游击队、游击师等，在广大人民群众的大力支援下，灵活运动，分兵出击，驰骋于鄂豫陕边的广大区域，消灭敌人，发展壮大自己，取得了一个又一个的胜利。1935年1 月，革命武装攻克了镇安县城和柞水县城，此后，又相继攻克了宁陕、佛坪、洛南、商南等县城，在陕南广大的区域内打败了反革命势力，建立了以商洛为中心的鄂豫陕革命根据地，控制了东至河南卢氏、西峡、淅川边，南至湖北郧西和陕西旬阳边，西至陕西佛坪、洋县边，北至陕西长安、蓝田边的大片区域。
1935年7月，红二十五军主力从商县杨家斜北出秦岭，先头部队到达西安
城南的长安县杜曲、韦曲，直逼西安城。7月15日，鄂豫陕省委方面已经得到了中央红军与四方面军会师于川西北上的可靠消息，于是决定由红二十五军主力部队到陕甘苏区会合红二十六军，巩固陕甘苏区，并留鄂陕、豫陕两特委及其领导的武装力量在鄂豫陕根据地继续斗争。16日，省委率红二十五军主力从沣峪口出发继续长征，8月初进入甘肃境内。9月16日，红二十五军与陕北、陕甘边红军会合于延川县永坪镇，17日在中央代表团的主持下，中共西北工委与鄂豫陕省委举行联席会议，决定成立中共陕甘晋省委，红二十五军、二十六军、二十七军合编为红十五军团。至此，中共鄂豫陕省委随即撤销。
在1935年7月中共鄂豫陕省委率领红二十五军主力离开陕南后，鄂豫陕革命根据地的形势十分险恶。国民党调集了20多个民团的兵力实行“划区清剿”，企图“分割包围”、“各个击破”，彻底摧毁掉鄂豫陕革命根据地。而与此同时，中共鄂豫陕省委7月25日和30日给郑位三、李隆贵、陈先瑞及鄂陕、豫陕特委的两封指示信均落入敌手，导致两特委和省委中断了联系，斗争形势极其艰苦。为保存力量，两个特委于9月9日在商南县的梁家坟会合，举行联席会议，对当时的形势进行了深入分析，克服了部分同志的悲观心理，坚定了在鄂豫陕斗争的信心，会后两特委组成了陕南特委，统一领导鄂豫陕边的革命斗争，合编各游击武装，组成了红二十五军七十四师，并确定了游击战的活动方式。在1935年10月到1936年12月西安事变的15个月的时间里，在鄂豫陕苏区的广大区域内，七十四师从东到西、从南到北，打了几个来回，不断地取得胜利。1936年12月西安事变和平解决后，根据中央军委的命令，中共鄂豫陕特委于1937年2月率领七十四师从商县转移到镇安、柞水、宁陕三县驻防，在这些地方积极的开展抗日救亡的宣传工作。8月，七十四师奉命到三原，后被编为国民革命军第八路军115师留守处。中共鄂豫陕特委至此撤销。
